本次分享的文献来自BMC Medicine杂志（中国科学院SCI期刊分区医学1区，Top，IF=7.1）2020 Nov 20;18(1)，标题:Neutrophil to lymphocyte ratio and cancer prognosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies，作者M. Cupp; M. Cariolou; I. Tzoulaki; D. Aune; E. Evangelou; Antonio J. Berlanga-Taylor。这篇文章旨在评估中性粒细胞与淋巴细胞比值 （NLR） 或肿瘤相关中性粒细胞 （TAN） 与癌症预后之间关联的证据强度和有效性。

背景

癌症作为全球第二大死亡原因，其发病率上升与慢性病流行及流行病学转变密切相关。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等炎症相关指标成为重要预后研究方向。自Virchow发现炎症与肿瘤的关联以来，炎症已被确立为癌症发展的核心特征之一，其中肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的双重作用引发广泛关注。尽管多项系统评价证实NLR升高与不良预后的关联性，但癌症类型、分期、治疗方式及临界值差异导致证据解读困难。通过伞式综述方法整合现有研究，可系统评估NLR/TAN预后价值的证据强度，识别潜在偏倚，为不同癌种及治疗场景下的临床应用提供循证依据。

方法

一、文献检索

在 MEDLINE、Embase 和 Cochrane 数据库中进行了检索，纳入从建库到 2020 年 5 月 29 日以英文发表的所有系统综述和荟萃分析。中性粒细胞计数的测量包括 NLR 和 TAN （瘤内、瘤周和基质中性粒细胞）。总生存期 （OS） 、癌症特异性生存期 （CSS） 、无进展生存期 （PFS） 、无病生存期 （DFS） 和无复发生存期 （RFS） 被认为是癌症结局。最初，使用 RefWorks 基于 Web 的书目和数据库管理器按标题和摘要筛选文章，以确定是否有资格进行全文筛选和收录。

二、纳入和排除标准

纳入标准：

1：仅纳入包含个体观察性研究的系统评价及对应的Meta分析（排除无Meta分析的系统评价）。

2：研究对象为任何癌症类型的人类患者，且研究需在癌症诊断前后测量中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）或肿瘤相关中性粒细胞（TAN）。

3：允许纳入基于共同特征（如病理类型、生物学行为等）合并分析的Meta分析，归类为“复合癌症终点”。

4：Meta分析必须提供可重复的统计细节，包括风险比（HR）、95%置信区间（CI）及每项纳入研究的样本量。

排除标准：

1:排除未评估癌症相关结局（如仅分析非癌症疾病）的Meta分析。

2：排除未明确癌症部位的研究，或在单次分析中合并多种癌症但未说明共同特征（如笼统归类为“其他癌症”）的Meta分析。

3：排除未提供HR、95% CI或样本量等关键统计信息的Meta分析。

重复Meta分析处理规则：

1：若同一癌症部位的多个Meta分析在效应方向、幅度及统计学显著性上一致，则纳入包含最多原始研究的Meta分析。

2:若同一癌症部位的Meta分析结论存在显著分歧（如效应方向相反或显著性不一致），则两者均排除，除非分歧源于样本量不足（纳入研究数<5），此时仍选择纳入研究数较多的Meta分析。

3:若同一系统评价包含多项Meta分析，需逐一评估每项Meta分析的合格性。

三、数据提取

生成数据提取表以记录来自每项meta分析和纳入的单个研究的信息。从每项荟萃分析中提取第一作者、出版年份、结局指标、生物标志物和癌症诊断。对于荟萃分析中纳入的每项单独研究，提取第一作者、出版年份、总人口、流行病学设计、HR 和 95% 置信区间，以及分析方法和 NLR 临界值（如果可用）。

四、数据分析

采用加权逆方差法结合限制最大似然（REML）估计，使用R语言"meta"包的metagen命令对所有荟萃分析进行重新计算。针对每个癌症部位-生物标志物-结局组合，分别通过固定效应和随机效应模型（后者为主）计算汇总风险比（HR）及其95%置信区间（CI），并应用Knapp-Hartung修正。同时计算95%预测区间（PI）以评估效应量不确定性和研究间异质性（Tau²），异质性通过Cochran's Q检验（P<0.10为显著）和I²统计量（含95%CI）量化。

为探索异质性来源，进行了亚组分析（按研究统计模型分组）和元回归分析（评估如NLR临界值等因素）。使用反正弦-汤普森检验（metabias命令）和过量显著性检验（TES）分别检测小研究效应（可能反映发表偏倚）和报告偏倚。

敏感性分析包括：可信度上限法（5%-20%上限值）调整研究方差以评估偏倚影响。使用最大研究的效应量估算成分研究统计功效，并通过二项检验比较观察与预期显著结果数。证据强度依据GRADE标准分级（强、高度提示性、提示性、弱、不确定），综合考虑效应量显著性（P<10⁻⁶）、样本量（>1000例）、最大研究P值、异质性（Q检验P>0.10, I²<50%）、PI是否排除HR=1、偏倚检验结果及敏感性分析稳健性。提供强证据的荟萃分析需通过AMSTAR 2和QUIPS工具进行质量评估。

结果

一、纳入的荟萃分析的特点

140篇符合纳入标准的已发表文章，204项符合资格标准的荟萃分析，涵盖了195项研究（NLR）或9项研究（TAN），所包含的荟萃分析总结了1978项研究的效果量估计，其中最常评估的结果是总生存期（OS，N=90）。在135项元分析（占66%）中，总样本量超过1000人，每项元分析的中位数为七项研究。然而，134项元分析（占66%）包括少于十项研究，25项（12%）仅包括两项研究。

二、汇总效应大小

这些荟萃分析中有 42 项仍具有具有统计学意义的汇总随机效应估计。在三项荟萃分析中，最大成分研究的效应量与随机效应估计值 （HR < 1） 相反。最大成分研究的效应量估计往往比随机效应估计更保守，136 项荟萃分析 （67%） 产生的 HR 大于最大成分研究的点估计。然而，汇总随机效应的对数 （HR） 与每项荟萃分析的最大成分研究之间存在相关性，表明结果的一致性（图2A）。

为了确定研究规模对总效应量大小的影响，将随机效应估计值与每个荟萃分析的合并效应量的逆方差作图。与方差较大的荟萃分析相比，方差较小的荟萃分析产生的估计值更保守，显示 HR 估计值范围较小，并且略微趋于零值 （HR = 1）。方差较大的荟萃分析显示了广泛的随机效应 HR，并且包括大于 2 的 HR 估计值的数量增加（图 2B）。

三、再现性

在204项荟萃分析中，87项（43%）再现性存疑（计算HR与报告HR差异>0.01），其中10项差异超过10%。

四、研究间异质性

64%（131项）荟萃分析的预测区间（PI）包含HR=1（无效应值）。仅26%（47/179项）包含≥3项研究的荟萃分析PI排除HR=1。

五、效应估计调整的亚组分析

仅13%（6/48项）荟萃分析显示多变量与单变量模型效应值存在显著差异（P<0.05）。调整后效应值变化无一致模式，多变量分析PI通常更宽。

六、NLR阈值的元回归

76%（156项）尝试分析NLR阈值影响，仅11%（14项）显示显著正相关。53%（82项）中NLR阈值未解释任何异质性（R²=0%）。

七、小研究效应

67%（136/204项）存在小研究效应证据（结合arcsine-Thompson检验）P<0.10及模型效应值<最大研究效应值。

八、过度显著性

21%（42项）显示过度显著性偏倚（TES检验阳性）。

九、可信度上限

随上限值增加（5%→20%），显著性比例从87%降至25%，效应方向一致性从100%降至98.5%。

十、证据分级

强证据（9%，18项）：如鼻咽癌OS/PFS（HR=1.48/1.50）、去势抵抗前列腺癌OS（HR=1.56）、子宫内膜癌OS（HR=2.22）。

高度提示性证据（21%，42项）：主要涉及复合癌症终点、免疫治疗癌症、胃肠道癌等的OS。

其余63%（提示性25%+弱证据38%）支持NLR/TAN与不良预后关联。

十一、质量评估

提供强证据的荟萃分析中：67%（8/12项）来自中等质量研究，25%（3项）低质量。

强证据相关的成分研究：88%（37/42项）偏倚风险较低。

结论

提供的定量证据表明，在广泛的诊断、疾病阶段和治疗过程中，癌症患者的 NLR 升高与不良预后之间存在关联。在前列腺癌、非肌层浸润性膀胱癌和鼻咽癌等疾病中，NLR 和 OS 之间的关联证据最强。然而，总体而言，特别是对于 TAN 与癌症患者不良预后之间的关联，证据受到研究质量、异质性和小研究效应的限制。需要进一步的研究来克服现有证据的局限性。

MIRG

AI-Research Group

川北医学院口腔科创平台×医学信息科研课题组是一个创立于2022年的新兴平台, 本课题组是计算机应用协会的一个独立部门, 旨在训练本科生自主科研协作能力的科研课题组，致力于数字医学,战争医学,公共卫生领域的研究, 本团队积极开展国际合作, 让AI成为照进现实的普罗米修斯之火！

外部链接

初审初校：张圆梦 朱广能 罗子甯

复审复校：彭嘉宽

终审终校：刘英