人乳头瘤病毒（HPV）阳性口咽鳞状细胞癌（OPC）患者接受放疗联合顺铂治疗后具有较高的生存率。然而，用靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体 —— 西妥昔单抗替代顺铂，能否在维持高生存率的同时降低治疗毒性，目前尚不明确。

HPV 阳性 OPC 已成为欧美国家头颈部鳞癌（HNSCC）中增长最快的亚型，其治疗策略正经历革命性变革。《柳叶刀》2019 年发表的随机多中心非劣效性临床试验（NCT01302834），由美国 MD 安德森癌症中心 Maura L. Gillison 团队主导，覆盖 182 家中心的 849 例 HPV 阳性口咽癌患者。这项研究在当时引发广泛关注 —— 这项全球首个针对 HPV 阳性 OPC 的大型随机对照研究，首次直接比较了放疗联合顺铂与西妥昔单抗的疗效与毒性，为临床实践提供了关键证据。本文将从研究背景、研究设计、核心结果及临床启示四方面深入解读。

研究背景

1.1 流行病学变革

HPV 阳性 OPC 占比已达 60%~70%，与传统吸烟相关 OPC 相比，其患者更年轻（中位年龄 58 岁）、体能状态更佳，但对治疗毒性的长期耐受需求更高。顺铂联合放疗虽为标准治疗，但其 3-4 级急性毒性发生率超 80%，包括肾损伤、听力丧失等，严重影响生活质量。

1.2 西妥昔单抗的理论优势

作为 EGFR 单克隆抗体，西妥昔单抗在非 HPV 头颈部鳞癌中可显著提高放疗疗效（如 IMC9815 试验，5 年生存获益 9.2%），且毒性谱更温和（痤疮样皮疹为主）。临床实践中，部分医师尝试用西妥昔单抗替代顺铂用于 HPV 阳性 OPC，以降低毒性，但缺乏高级别证据支持。

研究设计

2.1 纳入标准

组织学确认的 HPV 阳性 OPC（通过 p16 免疫组化检测），AJCC 临床分期 T1-T4、N0-N3，体能状态评分（Zubrod PS）0-1，年龄≥18 岁，肝肾功能正常。

2.2 分层因素

按 T 分期（T1-T2 vs. T3-T4）、N 分期（N0-N2a vs. N2b-N3）、PS 评分（0 vs. 1）和吸烟史（≤10 包/年 vs. >10 包/年）分层，1:1 随机分配至两组。

2.3 治疗方案

西妥昔单抗组：负荷剂量 400 mg/m²（放疗前 5-7 天），随后每周 250 mg/m²，共 7 剂（总剂量 2150 mg/m²）。

顺铂组：100 mg/m²，分别于放疗第 1 天和第 22 天给药（总剂量 200 mg/m²）。

放疗：所有患者接受加速调强放疗（IMRT），6 周内 35 次分割至 70 Gy。

2.4 主要终点

总生存期（OS）：非劣效性界值设定为风险比（HR）1.45（即西妥昔单抗组 OS 不高于顺铂组 1.45 倍视为非劣效）。

2.5 次要终点

无进展生存期（PFS）、局部区域失败（LRF）、远处转移（DM）、急慢性毒性反应等。

2.6 设计亮点

分层随机：按 T/N 分期、PS 评分、吸烟史分层，确保组间均衡。

替代终点：以 p16 免疫组化替代 HPV DNA 检测，作为入组标准，符合临床实践。

核心结果

3.1 生存结局：西妥昔单抗未达非劣效性

总生存（OS）：顺铂组 5 年 OS 为 84.6%（95% CI 80.6-88.6），西妥昔单抗组为 77.9%（73.4-82.5），HR=1.45（1-sided 95% CI 上限 1.94，p=0.5056），未达到非劣效性标准。亚组分析显示：PS=1 分患者使用西妥昔单抗的死亡风险显著升高（HR=2.66），提示体能状态差者需谨慎选择。

无进展生存（PFS）：顺铂组 5 年 PFS 为 78.4%，西妥昔单抗组为 67.3%，HR=1.72（p=0.0002），局部区域失败风险增加 105%（HR=2.05）。

3.2 毒性对比：类型不同，总体负担相近

Figure 3A展示了放疗联合顺铂组（IMRT + Cisplatin）与放疗联合西妥昔单抗组（IMRT + Cetuximab）在治疗期间及随访期内的3-4 级严重不良事件（AE）发生率动态变化，反映两种方案的毒性随时间的分布差异。Figure 3B 展示了放疗联合顺铂组（IMRT + Cisplatin）与放疗联合西妥昔单抗组（IMRT + Cetuximab）在不同时间点的喂养管使用率变化，反映治疗对患者吞咽功能的影响及恢复情况。

急性毒性

顺铂组：恶心呕吐（19.1% vs 8.1%）、肾损伤（3.3% vs 0.3%）、听力损害（3.0% vs 0.3%）更常见。

西妥昔单抗组：痤疮样皮疹（9.4% vs 0.3%）、放射性皮炎（12.4% vs 8.0%）显著增多。

3-4 级毒性总发生率：顺铂组 81.7% vs 西妥昔单抗组 77.4%（p=0.1586），但具体毒性谱差异显著。

毒性负担评分（T-score）：西妥昔单抗组急性毒性负担降低 40%（2.35 vs 3.19，p<0.0001）。

晚期毒性

3-4 级晚期毒性发生率：顺铂组 20.4% vs 西妥昔单抗组 16.5%（p=0.1904），顺铂组听力损害更常见（6.3% vs 2.1%）。

临床启示

4.1 顺铂仍是金标准，但需个体化权衡

对于体能状态良好（PS=0）、非吸烟或低吸烟负荷的 HPV 阳性 OPC 患者，顺铂联合放疗仍是首选，因其显著降低局部复发和死亡风险。对于顺铂不耐受者（如肾功能不全、老年患者），可谨慎选择西妥昔单抗，但需充分告知生存获益可能降低，并密切监测复发。

4.2 生物标志物指导下的精准治疗

HPV 阳性 OPC 常存在 PI3K/AKT 通路突变（如 PIK3CA），可能导致 EGFR 抑制剂耐药，解释了西妥昔单抗的疗效不足。未来需通过基因检测（如 PIK3CA、PTEN）筛选可能从靶向治疗中获益的人群。

4.3 减毒策略的探索方向

免疫治疗联合放疗：PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）在 HPV 阳性肿瘤中应答率较高，正在开展与放疗联合的临床试验（如 NCT04523851）。

剂量递减放疗：对于低危患者（如 T1-2N0），尝试 60Gy 放疗联合免疫治疗，以减少唾液腺和咽喉损伤。

总结

RTOG 1016 试验明确了顺铂联合放疗在 HPV 阳性口咽癌中的标准地位，西妥昔单抗目前尚不能替代顺铂。虽然西妥昔单抗急性毒性负担较低，但未显著降低总体急慢性毒性发生率，且生存获益不足。16HPV 阳性 OPC 中 EGFR 通路下游突变（如 PIK3CA、PTEN）可能导致对西妥昔单抗耐药，解释了其疗效不足。但该研究也提示，需进一步探索低毒高效的治疗策略，如免疫治疗、精准靶向治疗等。对于患者而言，规范治疗仍是关键，而医学的进步将不断优化未来的治疗选择。

MIRG

AI-Research Group

川北医学院口腔科创平台×医学信息科研课题组是一个创立于2022年的新兴平台, 本课题组是计算机应用协会的一个独立部门, 旨在训练本科生自主科研协作能力的科研课题组，致力于数字医学,战争医学,公共卫生领域的研究, 本团队积极开展国际合作, 让AI成为照进现实的普罗米修斯之火！

外部链接

初审初校：朱广能 张圆梦 罗子甯

复审复校：彭嘉宽

终审终校：刘英